Il joue dans des films comme Zonzon (1998), Le fabuleux destin d'Amélie Poulain (2001) et Astérix & Obélix : Mission Cléopâtre (2002) qui ont beaucoup de succès en France.

Il fait une apparition dans le clip Les sales gosses de Dadoo, ainsi que dans celui de Tomber la chemise (Zebda).

En 2005, sort le film Angel-A, réalisé par Luc Besson.

En 2006, il tourne dans le film historique Indigènes (qu'il coproduit), rendant hommage aux soldats nord-africains ayant combattu pour la France pendant la Seconde Guerre mondiale. Pour ce film, il reçoit avec Samy Naceri, Roschdy Zem, Sami Bouajila et Bernard Blancan le prix d'interprétation masculine de la 59e édition du Festival de Cannes.

Toujours en juillet 2006, Jamel présente le Jamel Comedy Club sur Canal+ et sort aussi en DVD.

Très proche du roi du Maroc, Mohammed VI, et soutenu par des amis de poids comme Luc Besson et Gérard Depardieu, Jamel Debbouze ambitionne depuis quelques années de doter son pays d'origine d'un « Hollywood du désert », un ensemble de studios de tournage qui assurerait du travail à de nombreux marocains.

En avril 2008, Jamel Debbouze inaugure son théâtre, le Comedy Club, au 42 boulevard Bonne Nouvelle à Paris[3]. L'objectif est de permettre à de jeunes talents de la scène comique d’éclore. Cette salle, implantée dans un ancien cinéma parisien, peut accueillir jusqu’à 120 spectateurs.